Prof Erick Strauss van die Universiteit Stellenbosch (US) se departement Biochemie staan aan die hoof van een van twee Afrika-projekspanne wat gekies is om deel te neem aan die globale konsortium wat antibiotika-ontdekking wil hervorm om die groeiende antimikrobiese weerstandigheidskrisis hok te slaan. Laasgenoemde staan in Engels kortweg bekend as AMR (antimicrobial resistance).  

Sien video-onderhoud hier.

In ’n mediaverklaring het die Gates Stigting, Novo Nordisk Stigting, en Wellcome Trust aangekondig dat $60 miljoen oor die volgende drie jaar beskikbaar gestel sal word om 18 projekte te ondersteun wat deur navorsingspanne in 17 lande gelei word - almal besig om nuwe benaderings tot antibiotikawerking te ondersoek. Die deelnemende navorsingspanne is gekies op grond van hul potensiaal om die ontdekking van nuwe antibiotika wat gemik is op Gram-negatiewe bakterieë, veral Klebsiella pneumoniae – een van die hoof (aan)drywers van AMR-verwante sterftes wêreldwyd, te hervorm.

Die Gram-negatiewe antibiotika-ontdekkings-innoveerder (Gr-ADI) sal funksioneer as ’n unieke konsortium waar verskeie befondsers en navorsingspanne openlik data en bevindings sal deel en saamwerk om die ontdekking van antibiotika wat tans dringend benodig word, te versnel. Dit is die eerste belegging van die $300 miljoen wêreldgesondheidsnavorsing en ontwikkeling vennootskap  wat in 2024 deur hierdie drie filantropiese organisasies van stapel gestuur is.

Die twee projekspanne van Afrika word gelei deur Strauss, ’n chemiese bioloog, hoof van die departement Biochemie en mededirekteur van die Afrika Sentrum vir Terapeutika Innovasie (ACTI) by die US, en prof. Stephen Dela Ahator van die Universiteit van Ghana.

Strauss se span bestaan uit mede-ondersoekers prof Andrew Whitelaw van die departement Mediese Mikrobiologie in die Fakulteit Geneeskunde en Gesondheidswetenskappe (US), prof Adrienne Edkins van Rhodes Universiteit, asook die Ersilia Open Source Initiative in Spanje, gelei deur dr Miquel Duran-Frigola. Prof Willem van Otterlo van die Departement Chemie en Polimeerwetenskap aan die US sal die span help om hul chemiese analitiese doelwitte te bereik. 

Nuwe strategieë word dringend benodig

Strauss verduidelik: “Tradisionele antibiotika en ander antimikrobiese geneesmiddels werk op die beginsel dat dit prosesse wat noodsaaklik is vir die groei en oorlewing van die siekteveroorsakende organisme, onderdruk of versteur. Dit beïnvloed dus proteïensintese of nuwe selwandvorming. Indien die konsentrasie van die antibiotikum by effektiewe vlakke gehandhaaf word (deur te hou by die voorgeskrewe dosis),  sal die patogeen gedood word of minstens verhoed word om te vermenigvuldig, wat die immuunstelsel dan kans gee om die infeksie te beveg.”

Maar Gram-negatiewe bakterieë toon toenemend weerstandigheid teen die beskikbare antibiotika-geneesmiddelklasse wat dus die behandeling van infeksie bemoeilik. Nuwe strategieë word dringend benodig om hierdie bakterieë te beveg, en spesifiek middels wat op ’n ánder wyse werk as dit wat tans in gebruik is. Sulke middels sal die risiko van die opbou van middelweerstandigheid verminder. 

Die nuwe benadering wat Strauss se span sal verken is geïnspireer deur suksesse in die kankernavorsingsveld: In plaas daarvan om skadelike proteïene te inhibeer, kan ’n sel se natuurlike proteïenafbraakmasjien gekaap en aangewend word om sélf die teikenproteïen te vernietig. Hierdie proses, genaamd geteikende proteïenafbraak, maak gebruik van PROTACs – spesiaal ontwerpte bifunksionele molekules – om presies dit te bereik. 

Alhoewel PROTACs al vir meer as 20 jaar as kankerterapieë bestudeer word, is bakteriële PROTACs, oftewel BacPROTACs – molekule wat veroorsaak dat patogene bakterieë hul eie noodsaaklike proteïene vernietig – egter eers in 2022 vir die eerste keer beskryf is as potensiële behandelings vir mikobakteriële infeksies wat tuberkulose insluit.

In 2023 het ’n span gelei deur Strauss befondsing van die Gates Stigting en LifeArc ontvang as deel van hul belegging in die Grand Challenges African Drug Discovery Accelerator (GC ADDA) om hierdie nuwe strategie toe te pas en ’n middel te ontwikkel wat multimiddelweerstandige tuberkulose teiken. 

“Wat besonder opwindend van hierdie benadering is, is dat die middel herwin word, aangesien dit effektief soos ’n visstok met aas aan die hoek optree om die teikenproteïen te vang. Net soos ’n mens net een visstok nodig het om baie visse te vang, kan die middel herhaaldelik gebruik word om hul vernietigende effek op die genoemde teikenproteïen uit te oefen. Dit dui daarop dat laer dosisse waarskynlik nodig sal wees en dat die uitwerking meer langdurig kan wees,” voeg hy by. 

Strauss se span sal nou die kennis en kundigheid wat hul in die tuberkuloseprojek opgedoen het, kanaliseer in die vestiging van ’n BacPROTAC-ontwikkelingswerksvloei wat fokus op Gram-negatiewe bakterieë, beginnende met Klebsiella pneumoniae. Die uiteindelike doel sal wees om so ’n werksvloei te gebruik om BacPROTACs te identifiseer wat dan die vernietigingsproses van enige bevestigde geneesmiddelteiken of weerstandsinduserende faktor sal bevorder. Tydens hierdie vernietingsproses word ’n teiken-aantrekkende ligand (die hoek met aas) geïdentifiseer en word die patogeen deur sy eie endogene protease afgebreek. 

“Ons is opgewonde om by die Gr-ADI-konsortium aan te sluit en ’n bydrae te lewer om   oplossings vir gesondheidsuitdagings,  waaraan veral Afrika swaar dra, te vind. Dit is ’n betekenisvolle belegging in ons vermoë om nuwe terapieë vir infeksiesiektes te ontwikkel, en belyn perfek met die visie van ACTI en SU se groeiende voetspoor in terapeutika innovasie,” sluit hy af.